Марку було понад тридцять років, коли він досягнув успіху. Вперше він з'явився на екрані в 1996 році в треш-
горорі «Дантист» з Корбіном Бернсеном у ролі лікаря-маніяка. Однак появи нової зірки ніхто не помітив. Протягом трьох років Марк зіграв всього у кількох стрічках.
Найбільшу популярність Руффало принесли ролі у фільмах «Можеш розраховувати на мене» (2000), «З 13 в 30» (2004), «Між небом і землею» (2005). Про інші свої успішні стрічки актор згадує у цьому ролику.